人獣共通感染症 第５１回
動物バイオテクノロジーの進展：クローン羊の技術開発の背景
霊長類フォーラム：人獣共通感染症 （第５１回）
ネイチャー２月２７日号に掲載されたクローン羊のニュースは大変な反響を呼んで います。人への応用の可能性が最大の論点です。 しかし、動物を製薬工場とする新しい技術、また移植用の豚の開発といった動物バ イオテクノロジーの進展が、クローン羊の技術開発の根底にあるという点については 、あまり具体的には触れられていません。
これらの技術開発の現状、安全性にかかわる問題などについては本講座（第１２、１８、２０、２９、３１、４９回）で述べてきました。それらと若干、オーバーラッ プするかもしれませんが、クローン羊開発の背景という観点から、簡単にまとめてみようと思います。
１。動物製薬工場
クローン羊の作製はロスリン研究所BBSRC Roslin Instituteと、その敷地内に併設されたベンチャーであるPPL Therapeutics（記憶に間違いがなければ、Protein Phar maceutical Laboratoryを略したものです）の共同研究によるものです。たまたま、 私は昨年１月にPPLが米国バージニアに設立した研究所を訪問し、また１２月には霊 長類センターの吉川先生とエジンバラのPPL工場（というよりも農場といった方がよいかもしれません）を訪問しました。その際の訪問記録の一部は本講座（第２９回と 第４９回）でもご紹介しました。
PPLでは羊の乳腺で医薬品の製造を行っています。製品の第１号は嚢胞性線維腫などの肺の病気の治療薬であるアルファ１アンチトリプシンAATです。この病気はコー カシアンに多く、米国とヨーロッパでは５５,０００人くらいが、この薬での治療を必要としています。エジンバラのパイロットプラントでは３００頭のトランスジェニ ック羊から製造しており、英国の医薬品検査局の審査を通過して、英国で４０人の健康なボランテイアでの臨床試験が今年始まったそうです。なお、米国のボストン郊外にはGenzyme Transgenicsがあって、ここでは山羊で血液凝固防止剤アンチトロンビンIIIを作っており、こちらも米国での臨床試験が始まっているそうです。 エジンバラの工場は羊での製薬だけで、牛と豚での実験はバージニアの研究所で 行われています。バージニアでは、アルファラクトアルブミンを産生するトランスジ ェニック牛が出来ています。ミルク１リットルあたり2.4グラムの生産量とのことで 、牛１頭からの年間生産量は５００キロからトンのレベルにもなると予想されています。トランスジェニック豚も出来ていると聞きましたが何を発現しているのかは、公表されていません。
２。異種移植用豚
これについては本講座（第１８回、３１回）でご紹介しました。この研究は現在、 英国ケンブリッジにあるイムトランImutranと米国デユーク大学に関連したネキストランNextranがもっとも進んでいます。とくにイムトランの方は、サルでの心臓移植 実験で、異種移植でもっとも問題になる超急性拒絶反応を克服できそうな成績が得られ、人での臨床試験が検討されています。ただし、豚由来のウイルスによる感染の危 険性が未知であることから、英国保健相により安全が確認できるまで、臨床試験の開 始が止められています。この問題については、第３１回の本講座でも述べたように、 まさに人獣共通感染症に直結するものですので、また別の機会に現状をご紹介するつもりです。
とにかく、異種移植用豚への期待が高まるなかで、PPLは昨年、Royal Postgraduat e Medical Schoolと共同で異種移植用豚の開発にとりくむことを公表しています。 この発表とほぼ同じ頃と思いますが、PPLは昨年６月に株式を公開し、そこで３,５００万ポンド（７０億円）の資金が得られたといっております。今回のクローン羊 のニュース以来、株価は倍になったとか？
ところで、超急性拒絶反応は人の体内に存在するほかの動物細胞表面抗原に対する自然抗体と補体によることが明らかになっており、現在は、人の補体制御遺伝子のひとつであるDecay Accelerating Factor （DAF）の遺伝子の導入で、この反応の回避 が試みられています。もうひとつの方法として、もっとも重要な自然抗体がアルファ １ー３ガラクトース・エピトープ抗原であることから、この蛋白の遺伝子を破壊したノックアウト豚を作製することが考えられています。ただし、ノックアウト動物を作るには、胚性幹（ES）細胞が必要です。しかし、ES細胞は多くの努力にもかかわらず 、いまだにマウスで分離されているだけです。したがって豚では技術的に現在は不可能です。
３。クローニング技術の応用
以上のように、動物バイオテクノロジーの応用は、製薬工場と異種移植のふたつの領域で急速に進展してきています。
この領域の基盤技術として、クローニングはきわめて画期的といえます。トランス ジェニック動物では、導入遺伝子が子孫に安定して伝達されることが必要です。一方 、製薬工場として多数の動物を増やすといっても、妊娠期間が約５カ月で１ー３頭の 子羊が生まれるのでは、簡単にはいきません。PPLのAAT産生羊の第１号はトレーシー Tracyという名前の羊で１９９１年に生まれました。そして、６年後の現在３００頭 近くになったところです。長い年月で動物を増やしているのでは、導入遺伝子が安定に保たれるかどうか、保証できません。遺伝子発現のレベルが低くて使いものにならない動物もかなりでてくるはずです。これらの問題はクローニング技術で解決されます。 今度、開発された体細胞のクローニング技術は、現在は非常に低い効率ですが、効率を高める技術開発が進めばこの領域で革命的なものになることが期待されます。培養細胞に遺伝子操作を行うことで、遺伝的に同一のトランスジェニック羊や牛を作ることが可能になります。将来は遺伝子導入に多数の家畜を使う必要もなくなります。 また、特定の遺伝子座に導入する、いわゆるターゲッテイングが可能となりますので 、ノックアウト羊や豚も技術的に可能になります。異種移植用のノックアウト豚も可能というわけです。
実は、昨年１月にPPLの研究所で、ES細胞なしでノックアウト家畜を作る方法を研究しているという話を聞かされたのですが、皆目検討がつきませんでした。その後、１２月にエジンバラのPPLで、研究部長アラン・コールマンAlan Coleman教授から、パネルを使って核移植によるクローニング技術の説明を受けて、はじめてその内容が わかった次第です。しかし、詳細はネイチャーに投稿中といっており、その時点では 体細胞とはいわずに、胚細胞からのクローニングと説明されました。したがって、今回の発表のような画期的なものであることまでは気がつきませんでした。
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