１９９６年に発表された異種移植ガイドライン案がやっと正式ガイドラインとして、７月上旬に発表されました。３年間の間にかなりの議論が行われ、サルを用いる場合のガイドラインだけが１９９９年に発表されました。ただし、これは本講座（第７６回）でご紹介したようにサルをドナーとすることの実質的禁止の内容です。今回のものは臨床試験に向けて、とくに感染リスクに限って作られたものです。特徴としては、臓器移植だけでなく細胞移植、体外灌流など指針の対象を異種移植のすべてに広げたこと、臨床試験のスポンサーの責任にまかされる面が増えたこと、具体的審査のための公衆衛生総局長官異種移植諮問委員会（Secretary's Advisory Committee on Xenotransplantation: SACX）の設置を勧告していることです。英国では、すでに異種移植諮問委員会（Xenotransplantation Interim Regulatory Authority: XIRA）が発足しており、これと類似の組織になるものと思われます。
かなり膨大なガイドラインですが、その全体像は序文にまとめられていますので、その中の主な点を整理してみます。全文の約半分くらいです。おおよその内容を理解していただくための仮の翻訳ですので、文章が練れていないことをご了承ください。ガイドラインの部分は項目だけをリストアップしました。
PHS Guideline on Infectious Disease Issues in Xenotransplantation
異種移植における感染症問題に関する公衆衛生総局ガイドライン
序文
「背景」
異種移植は期待される恩恵に対して、（１） 動物から患者、その接触者、そして一般大衆への感染の危険性、（２）複雑なインフォームドコンセント、および（３）動物福祉の問題を抱えている。１９９６年９月２３日に米国保健省は「異種移植における感染症問題についてのガイドライン案」を発表した。これはCDC、FDA, NIHなどを含む５つの組織が合同で作成したものである。これに対して学会、企業、患者、消費者、動物福祉提唱団体、倫理専門家、研究者、ほかの政府機関、一般市民などから１４０以上の幅広い意見が寄せられ、これはFederal Registerに発表された。
保健省は１９９７年と１９９８年に２回の公開ワークショップを開催した。１９９７年７月の最初のワークショップでは動物種を越えて感染を起こすウイルスに関するこれまでの知見に焦点があてられた。そして、議論の焦点はドナー動物からヒトへの感染の可能性であった。そこでの基本的コンセンサスは種を越えての動物由来病原体の感染の例はあるが、異種移植で実際に起こりうる可能性は現在では確認できず、安全性と有効性を試験するための少数の十分にコントロールされた臨床試験の計画が妥当というものであった。この要約は以下に掲載されている。
（http://www.niaid.nih.gov/dait/cross-species/default.htm)。
第２回目は１９９８年１月に開かれ、異種移植に関する公衆衛生行政の問題、とくに行政の枠組み、国としての異種移植データベース、国の諮問委員会が議論された。
（http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dockets/96m0311/96m0311.htm) .
これらを通じて得られた広いコンセンサスは、このガイドライン案は重要であるから修正があっても実施すべきこと、そしてここで提案されている国の異種移植諮問委員会の設立であった。異種移植臨床試験を慎重に進める点については広い支持が得られたが、国の諮問委員会が設立されるまではモラトリアムを主張する人もいた。
１９９８年のワークショップではWHO、OECDと、異種移植に関する政策を検討している各国の代表も参加した。病原体の伝播には国境が存在しないことから、本ガイドラインは国際的視点にたって、公衆衛生の安全のために国際的対話を強調するものとなった。
この目的に沿って、現在、カナダ、フランス、ドイツ、オランダ、スペイン、スウェーデン、英国、米国、それといくつかの国際機関（WHO, OECD, EC）が積極的に活動している。これらのガイダンスの一部のwebsideは末尾に紹介されている。
「ガイドラインの主な修正点」
異種移植および異種移植製剤の定義
異種移植は、（１）ヒト以外の動物の生きた細胞、組織、臓器、（２）ヒト以外の動物の生きた細胞、組織、臓器に体外で接触させたヒトの体液、細胞、組織、臓器を、ヒトへ移植、挿入、灌流することを指す。異種移植製剤は異種移植に用いられる生きた細胞、組織、臓器である。前回の文書ではxenograftという用語が用いられていた。
臨床試験プロトコールの審査と監督
これにはいろいろな意見があり、移植医の学会では政府の規制が不必要なまでに介入しているとか、企業では臨床試験の監督に機関の委員会に負担がかかりすぎており、これはもっとFDAを含めた国に割り当てるべきといったものである。獣医師、ウイルス研究者、関心のある市民からは異種移植用の細胞、組織、臓器提供の動物の適合性を決める責任はFDAに持たせるべきという意見を述べていた。
. 審査の枠組みとしては、機関の審査委員会、機関の動物の管理と使用委員会、機関のバイオセーフテイ委員会が行った上で、FDAが米国で行われる臨床試験の行政監督を行うことが明確に述べられている。
異種移植製剤は生物製剤、もしくは生物構成成分を含む複合産物とみなすべきであり、FDAの管轄になる。臨床試験を実施する研究者はFDAに審査申請を行って承認を得なければならない。
臨床試験のスポンサー企業は審査申請の前にFDAスタッフに相談することが望ましい。FDAは、企業のための異種移植製剤の技術的、臨床的開発に関するガイダンスを含めてプロトコール作成のための規制やガイダンスも検討中である。
臨床試験プロトコールは保健省長官異種移植諮問委員会でも審査されるであろう。その詳細はいずれ発表される。
臨床試験プロトコールのデザインと実施の責任
ガイドライン案では臨床センター、動物供給施設、個々の研究者が異種移植前のスクリーニング・プログラム、インフォームド・コンセント、記録保管、移植後の監視活動を含む臨床試験プロトコールに共同責任を提案していた。 改正ガイドラインでは臨床試験のデザインと監視の第一次責任がスポンサーにあることを明確にした。
インフォームド・コンセントと患者の教育
改正ガイドラインでは、患者とその家族および密接な接触者に、インフォームド・コンセント前とその際に、そしてその後も感染リスクに関連した行動制限などの問題について、スポンサーがカウンセリングすることを保証しなければならないとしている。
レシピエントが臨床試験の結果や異種移植製剤の状態にかかわらず、長期間または一生監視を受けることに従う必要のあることも強調している。
臓器および血液提供を控えること
１９９６年のガイドライン案は異種移植製剤のレシピエントは体液や身体の一部の提供を控えることを勧告した。
この問題はFDAの生理活性物質諮問委員会の異種移植小委員会で取り上げられている（１９９７年１２月、報告書http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/97/transcpt/3365tl.rtf）
そしてレシピエントとその密接な接触者に対して、体液およびその他の身体の一部の提供を控えるようカウンセリングすることを推奨している。FDAの政策は血液製剤諮問委員会でさらに検討された（１９９８年３月、報告書http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/98/transcpt/3391t2.rtf）。
注意しなければならないのは、この時点では、今回のガイドラインのように異種細胞株や組織への体外での接触は含められていなかったことである。
FDAはガイダンス文書案（企業のためのガイダンス：異種移植製剤のレシピエントとその家族からの血液と血液製剤による人獣共通感染症の伝播のリスクの可能性を減少させるための注意）を公表して一般からの意見を求め、それにもどずいて２０００年１月１３日に異種移植小委員会でふたたび検討した。今後、さらに異種移植製剤の範囲、血液提供を控える接触者の範囲などを検討する予定である。
異種移植製剤供給源
サルの使用には、ウイルス研究者、米国心臓協会、米国移植学会など科学および医学組織、一般市民、異種移植臨床試験のスポンサーなどから強い反対が多く寄せられた。ヒトに非常に近い動物を用いる倫理的関心と感染症の伝播に焦点が集まったのである。
ガイドライン案が発表された後に、たとえば、サルフォーミイウイルス（SFV）のヒトでの持続感染、SFV、ヒヒサイトメガロウイルス、ヒヒ内在性レトロウイルスを含むマイクロキメリズムがヒヒの肝臓製剤のレシピエントに持続感染していることが見いだされた。感染性のブタ内在性レトロウイルスが多種のブタ細胞で発現し、そのうちのA, B型はヒト細胞株に感染しうることが発表され、レシピエントへの感染に関する科学的裏付けとみなされた。
サル由来の異種移植製剤の使用については、企業へのガイダンスが発表されており、その結論は保健省長官異種移植諮問委員会など適切な委員会での検討、安全性についての十分な評価がない限りFDAに申請はできないこと、現在、安全性を評価しうる科学的情報は存在していないことから公開の議論が必要であるという結論であった。（注：実質的な禁止です。表現はきわめて論理的で、はっきり禁止とは述べていませんが）。
上記のガイダンスはサル由来製剤について述べたものであるが、ほかの動物種で現在使用中または使用が提案されているものに由来する製剤も感染のリスクを示す。したがって、改正ガイドラインに述べられた供給源動物についてのスクリーニングと健康監視の原則は動物種にかかわらず、すべての動物にあてはまる。この原則は新しいデータが得られれば見直す必要がある。
供給源動物のスクリーニングと品質保証
ガイドライン案には、供給源の動物の飼育、スクリーニング、施設、異種移植製剤の採取とスクリーニングについてのきびしい原則と条件が十分に示されていないとのコメントが、ウイルス研究者、獣医師、感染症専門家、一般市民、実験動物業者、異種移植臨床試験のスポンサー、各種の科学、医学組織、法律家など多くのグループから寄せられた。一方、この案がきびしくてスポンサーへの経済負担が大きくなるとの意見もあった。
改正ガイドラインでは各異種移植製剤プロトコールについて感染リスクを最小限にするための注意を生産のあらゆる段階で払わなければならないことが強調されている。
サンプル保管と医学的記録
改正ガイドラインでは製剤源動物とレシピエントの両方から採取するサンプルの種類、量、採取スケジュールを勧告している。また、公衆衛生のためのサンプルとスポンサーが製剤源動物とレシピエントについて監視するためのサンプルをはっきり区別している。健康記録とサンプルの保存は、既知の持続感染性ウイルスの潜伏期にもとずいて５０年間としている。
異種移植データベース
感染症についての正確かつタイムリーな情報の必要性が多くの分野の専門家から指摘されており、ガイドライン案に記載された国としての異種移植データベースの考えが支持されている。 改正ガイドラインでは試験的な異種移植データベースを作成してルーチンデータの収集法、システムデザイン、データ報告など、有効なデータベースにかかわる操作上の問題を検討し、臨床試験センター、動物供給施設についてのすべてのデータが集められるように発展させることが議論されている。
異種移植に関する公衆衛生総局長官諮問委員会
ガイドライン案に寄せられた異種移植に対する一般からの多くの意見は、おしなべて承認とか拒否というものではない。この領域の研究は急速に進展しており医科学の最先端となっている。さらに、多くの場合、臨床試験が民間資金によるもので、一般社会は内容を知らされていない。しかし、社会が異種移植を認識し理解することが肝要である。感染症の潜在的危険性、さらに動物福祉、人権、社会の関心と同意、新しいテクノロジーへのアクセスについての平等の機会など、さまざまな問題を抱えている。 本ガイドラインはそのような複雑な問題の存在は理解しているが、内容としては感染症リスクに限定している。
改正ガイドラインでは、科学的、医学的、社会的、倫理的問題と異種移植が提起する公衆衛生上の関心について進行している議論を保証する手段として、公衆衛生総局長官異種移植諮問委員会(SACX)の設置を議論している。この委員会は長官に対して政策や手段を勧告し、必要に応じてガイドラインの改正を行うことになるだろう。
「目次」
１． 序文
１．１ 適用
１．２ 定義
１．３ 背景
１．４ 範囲
１．５ 目的
２． プロトコールの問題
２．１ 異種移植チーム
２．２ 異種移植臨床試験の場所
２．３ 臨床試験の審査
２．４ 健康スクリーニングと監視計画
２．５ インフォームド・コンセントと患者の教育手順
３． 異種移植のための動物源
３．１ 動物入手源
３．２ 動物施設
３．３ 既知病原体の異種移植前におけるスクリーニング
３．４ 動物コロニーの健康維持と監視
３．５ 個々の動物のスクリーニングと品質保証
３．６ 異種移植用のヒト以外の動物の生細胞、組織、臓器の入手とスクリーニング
３．７ 製剤源動物の医学的記録とサンプルの保存
３．８ 動物および副産物の廃棄
４． 臨床に関する問題
４．１ 異種移植製剤のレシピエント
４．２ 感染コントロール
４．３ 健康管理記録
５． 公衆衛生上の必要事項
５．１ 国立異種移植データベース
５．２ 生物サンプルの保管
５．３ 保健省長官異種移植諮問委員会
６． 参考資料
A 連邦法
The Public Health Service Act
The Federal Food, Drug, and Cosmetic Ac
The Social Security Act The National Organ Transplant Act The Animal Welfare Act
B 連邦規則 省略
C ガイダンス文書
1. Food and Drug Administration
a. Guidance for Industry. Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy (3/30/98) (see also Quarterly List of Guidance Documents at the Food and Drug Administration, July 6, 1998; 63 FR 36413). (http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm)
b. Points to Consider in the Characterization of Cell Lines Used to Produce Biologicals; (August 12, 1993; 58 FR 42974)
c. Application of Current Statutory Authorities to Human Somatic Cell Therapy Products and Gene Therapy Products; (October 14, 1993; 58 FR 53248) d. Bovine Derived Materials; Agency Letters to Manufacturers of FDA Regulated Products; (August 29, 1994; 59 FR 44591)
e. Points to Consider in the Manufacture and Testing of Therapeutic Products for Human Use Derived from Transgenic Animals; (August 24, 1995; 60 FR 44036) (http://www.fda.gov/cber/points.htm)
f. Q5D Quality of Biotechnological/Biological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products (September 21, 1998; 63 FR 50244). (http://www.ifpma.org/ich5q.html)
g. Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin; (September 24, 1998; 63 FR 51074) (http://www.ifpma.org/ich5q.html)
h. Guidance for Industry: Public Health Issues Posed by the Use of Nonhuman Primate Xenografts in Humans; (Notice of Availability: April 6, 1999; 64 FR 16743-16744). (http://www.fda.gov/cber/guideline.htm)
i. Guidance for Industry: Precautionary Measures to Reduce the Possible Risk of Transmission of Zoonoses by Blood and Blood Products from Xenotransplantation Product Recipients and Their Close Contacts; (Notice of Availability: December 30, 1999; 64 FR 73562 - 73563). (https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/default.htm)